起始物料的選擇是原料藥開發的前提條件，亦是原料藥申報注冊詳細工藝描述的起點。

1987年美國FDA發布了全球第一個涉及起始物料問題的指導原則，隨后歐盟等藥品監管機構陸續發布了包含起始物料相關的指導原則，2012年ICH Q11指導原則正式發布，并于2017年以問答的形式進行了補充說明，進一步規范了起始物料的選擇和質控原則。本文就起始物料選擇相關的指導原則和文獻進行匯總對比，以期對大家起始物料的選擇有所幫助。

ICH Q7將原料藥的起始物料定義為一種原料、中間體或原料藥，或者以主要結構單元的形式被結合進原料藥結構中。原料藥的起始物料可能是在市場上有售，能夠根據合同或商業協議從一個或多個供應商處購得，或由生產廠家自制。原料藥的起始物料通常有特定的化學特性和結構。

1. 為什么進行起始物料的選擇？

起始物料的選擇在原料藥注冊技術要求中一直有著舉足輕重的地位，各藥審監督機構紛紛出臺相關的技術要求文件，現將主要的技術要求文件進行簡單的羅列。

• 2012年5月1日批準實施的ICH Q11 （原料藥的開發與生產）明確了如何選擇起始物料和申報時應提交的信息。

• 2015年2月3日EMA發布了《原料藥化學指南（草案）》包含了起始物料應該提交哪些信息。歐洲藥品管理局（EMA）針對ICH Q11 于2014年9月1日發布《化學原料藥生產起始物料的選擇和論證要求的思考》的報告以澄清EMA對起始物料選擇的看法，并于2015年2月3日發布了《原料藥化學指南（草案）》，其包含了起始物料應該提交哪些信息。

• 2016年2月FDA發布的行業指南中明確要求按照ICH Q11指導原則選擇起始物料并闡明理由。

• WHO的APIMF指南中包含起始物料的選擇和控制應提交的資料。

• 國內CDE發布的《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號文）要求簡述起始物料選擇確定的合理性依據,明確規定起始原料的選擇應符合ICHQ11及歐盟的相關技術要求。

歐洲藥典委員會（EDQM）在2011年度CEP證書首次申請評估發現的十大缺陷問題中起始物料選擇不合理排在第二位。其描述為推薦的起始物料不被接受。申請中申請者越來越建議采用較短的合成路線，采用復雜的產品作為起始物料，而審核人員認為復雜的物料為中間體非起始物料。一旦合成路線過短采用復雜的物料作為起始物料，可能會導致審評人員提出異議并要求重新確定合成路線向前延伸的起始物料。

 2. 國內外對起始物料選擇的基本要求

通過對美國、歐盟、ICH和CDE關于化學合成原料藥起始物料選擇的基本原則和依據進行綜述和對比，并結合國內化學原料藥研發的現狀，提出起始物料選擇的依據以供大家參考。 

FDA對起始物料選擇的主要原則為：

• 1）.起始物料是原料藥結構的重要組成部分；

• 2）. 起始物料可以從商業渠道獲得，如果擬用作起始物料的化學物質已經在其他非藥品領域作為商品銷售并廣泛應用，則無需論證，否則需要論證選擇其作為起始物料的合理性；

• 3）. 起始物料的名稱、化學結構、化學和物理特征與性質，以及雜質譜有詳細的說明；

• 4）. 起始物料與原料藥之間有多個合成步驟；

• 5）. 起始物料的結構不能過于復雜，采用通用技術應能區分擬用作起始物料的化學物質與其潛在的異構體和類似物。

EDQM明確提出確定起始物料的依據為：

• 1）. 起始物料不應該和最后的活性物質的結構在相對大小和復雜性方面很接近，但是取決于最終活性物質的步驟數；

• 2）. 多重合成步驟應該將起始物料和最終的活性物質分開，一個合成步驟是合成中共價鍵斷裂或形成的階段，一個只含有1-2步的合成工藝一般認為最終活性物質質量的控制是不全面的，只有極少數的較短合作路線是可以被接受的比如簡單的分子或推薦的起始物料就是CEP證書規范的對象；

• 3）. 工藝的全面描述應該包括涉及安全（雜質）和或療效具有關鍵作用的全部合成，例如基因毒物質使用或者形成的步驟，對活性物質整體立體化學有影響的步驟或者生物催化劑轉化的步驟。商業可得是確定起始物料的一個不充分的論證理由，除非提供上面描述的額外理由，否則起始物料由客戶合成生產和那些商業可以采購的起始物料是不被接受的；

• 4）. 供應商應提供起始物料本身的制造信息，包括流程圖其涵蓋足夠的合成步驟和關于合成中使用的溶劑、試劑盒催化劑的信息，并且提供愿意接受檢查的聲明并采取相應的控制策略來確保起始物料制造工藝的耐受性和穩定性。

ICH在協調美日歐三方對起始物料選擇基本原則的基礎上基于科學和風險評估于2012年發布ICH Q11指導原則，制定了化學合成原料藥起始物料選擇的基本原則，并明確說明選擇起始物料應考慮下述全部原則，而非僅嚴格遵循單個原則：

• 1）. 改變制造工藝開始時的物料屬性或操作條件對原料藥質量的潛在影響較少；

• 2）. 企業是否對原料藥及原料藥制造工藝的控制做了充分考慮，包括是否對雜質有適當的控制；

• 3）. 起始物料應當具有明確的化學特性及結構，不能被分離的中間體通常不被當作合適的起始物料；

• 4）. 是原料藥結構的重要結構片段，此處的結構片段用于區分起始物料與試劑、溶劑及其他原料，用來制備鹽、酯或其他簡單衍生物的常用化學品是試劑，不能作為起始物料。

2005年CDE頒布的《化學藥物原料制備和結構確證研究指導原則》中規定起始物料為：質量穩定可控，應有來源、標準和供應商的檢驗報告，必要時應根據制備工藝制定內控標準。2015年CDE培訓中提到起始物料選擇的基本原則為：

• 1）.應是原料藥的重要結構組成片段，反應試劑與溶劑不屬于起始物料；

• 2）.原料藥生產廠應對起始物料的雜質（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質）全面而準確的了解，在此基礎上采用適當的分析方法進行控制，并根據各雜質對后續反應及終產品質量的影響制定合理的限度要求；

• 3）. 起始物料應有穩定的、能滿足原料藥大規模生產的商業化來源；

• 4）.起始物料供應商應有完善的生產與質量控制體系，并與原料藥生產廠家有良好的溝通與協作關系，保證能始終按照統一的要求生產符合要求的起始物料。

3.  如何對起始物料進行選擇？

結合國內外起始物料選擇的相關原則和國內相關的審評要求制定以下起始物料的選擇要求：

• 1）. 對原料藥質量屬性影響較小。原料藥合成步驟的長短與風險之間的關系，需要考慮原料藥的物理性質以及雜質的形成、轉化和消除。起始物料與原料藥之間必須有多個合成步驟，中間體未進行分離純化的反應不算做合成步驟。合成步驟必須涉及到共價鍵的形成或斷裂，簡單的成酯、皂化反應、成鹽、重結晶、拆分或者精制不作為合成步驟，原料藥的合成必須有兩個以上的合成步驟。如果所擬定的起始物料是一種原料藥或者其已經作為原料藥被批準應用于上市許可的制劑中，則對其合成步驟數不做要求。

• 2）. 是否有充足的手段對其質量進行控制。包括是否能夠建立一套控制起始物料雜質（包括殘留溶劑、基因毒、試劑、催化劑、重金屬等）的分析方法。起始物料及其雜質不應該成為原料藥雜質的重要來源，分析方法應該能夠追蹤在后續工藝步驟中這些雜質及其衍生物的去向及去除。從質量控制的角度考慮，起始物料的化學結構應當容易與其異構體或者類似物相區別。結構復雜的化合物（如含有多個手型中心的化合物），一般需要通過復雜的合成工藝制定，其增加了原料藥的質量風險，故擬定的起始物料的化學結構中能夠形成異構體或類似物的結構和官能團不易過多，以利于對其進行質量控制。

• 3）. 如果原料藥生產工藝有多個支鏈，則每個支鏈追溯至其使用起始物料都適用ICH Q7的GMP條款。在GMP條件下實施生產步驟和適當的控制策略一起為原料藥質量提供保證。

• 4）. 起始物料應該具有明確的化學特性和化學結構。沒有分離出的中間體一般不能考慮作為起始物料。起始物料的名稱、化學結構、化學和物理特征與性質，以及雜質譜應有詳細的說明。

• 5）. 起始物料應該是原料藥的“重要結構片段”。“重要結構片段”是指對原料藥最終分子結構有貢獻的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對的，常被申報人錯誤地解釋為原料藥結構相近。

• 6）. 起始物料供應商應有完善的生產與質量控制體系，能夠保證放大工藝穩定并滿足臨床實驗對原料藥的需求。

在論述起始物料的選擇時，要采用適當的科學原理進行論述，考慮整個合成方法和控制策略，結合上述所有各類原則，而非僅嚴格遵循單個原則。通常，申報人/生產商會選擇少數幾個標準，使用它們對起始物料的選擇進行論述，例如，“化合物X特性清楚，被分離，具有清楚的化學特性和結構，成為原料藥的重要結構片斷，因此根據ICH Q11它被選擇作為起始物料”。這樣的論述不夠全面，因此不會被接受。僅僅只有控制策略的話，是不足以作為起始物料的論證依據的。同樣，合成路線很長并不能彌補很差的控制策略。

參考文獻：

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［5］EDQM． Top ten deficienciesfound after first assessment of newapplications in 2011 .

［6］EMA． Guideline on thechemistry of new active substances．

［7］CDE．化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則．

［8］CDE．《化學藥物原料制備和結構確證研究指導原則》

［9］CDE．《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號文）

［10］王宏亮等．化學合成原料藥起始物料國內外相關要求的比較